Algoritem odločanja zdravljenja MDS Razvrstitev MDS po SZO Značilnosti displazije v periferni krvi in kostnem mozgu Mednarodni sistem točkovanja za oceno poteka bolezni Sistem točkovanja SZO za oceno poteka bolezni Ponavljajoče genske mutacije pri MDS Citogenetična razvrstitev v novem predlogu za IPSS-R IPSS-R (Revised international prognostic scoring system) Kriteriji za oceno odziva na zdravljenje MDS Prilagajanje odmerka azacitidina glede na stopnjo citopenije Protibakterijsko in protiglivično zdravljenje bolnikov z MDS: preprečevanje in zdravljenje okužbe pri hudi nevtropeniji
Pritisni gumb za prikaz menija

Ugotavljanje in zdravljenje mielodisplastičnih sindromov

 Izdelavo aplikacije je omogočila družba CELGENE INTERNATIONAL

Vir:

 1. Mlakar U. Smernice za odkrivanje in zdravljenje mielodisplastičnih sindromov pri odraslih. Zdrav Vestn. 2010;79:455-64.
2. Passweg J. Recommendation for the Diagnosis and Treatment of Myelodysplastic Syndromes in Adult Patients in Switzer-land. Swiss Med Forum. 2010;10:259-565.
Zapri

Algoritem odločanja zdravljenja MDS

Vir:

 1. Mlakar U. Smernice za odkrivanje in zdravljenje mielodisplastičnih sindromov pri odraslih. Zdrav Vestn. 2010;79:455-64.
2. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009 Jul 30;114(5):937-51.
Zapri

Razvrstitev MDS po SZO

Bolezen

Kri

Kostni mozeg

 Refraktarna citopenija z enovrstno displazijo Uni/bicitopenija, bl<1% Displazija ene vrste (>10 %), bl<5%, prstanasti sideroblasti <15% Refraktarna anemija s prstanastimi sideroblasti Anemija, ni bl Prstanasti sideroblasti>15%, samo diseritropoeza, bl<5% Refraktarna citopenija z večvrstno displazijo Citopenija/e, bl<1%, ni Auerjevih palčk, Mo<1x109/l Displazija ≥2 vrst (≥10%), bl<5%, ni Auerjevih palčk, ±15% prstanastih sideroblastov Refraktarna anemija s pribitkom blastov -1 Citopenija/e, bl<5%, ni Auerjevih palčk, Mo<1x109/l Displazija ≥1 vrst, bl 5−9%, ni Auerjevih palčk Refraktarna anemija s pribitkom blastov -2 Citopenija/e, bl 5−19%, ± Auerjeve palčke, Mo<1x109/l Displazija ≥1 vrst, bl 10−19%, ± Auerjeve palčke Nerazvrščen MDS Citopenija, bl<1% Displazija <10% celic ene/več vrst in značilne citogenetske spremembe, bl<5% MDS z delecijo 5q Anemija, št. trombocitov normalno ali zvečano, bl<1% Število megakariocitov normalno ali zvečano s hipolobuliranimi jedri, bl<5%, del(5q), ni Auerjevih palčk

Vir:

 1. Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D, Adès L, Cermak J, Del Cañizo C, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood 2013 Oct 24;122(17):2943-64.
Zapri

Značilnosti displazije v periferni krvi in kostnem mozgu

Celične vrste

 Eritrocitna Mieloična Megakariocitna

Periferna kri

 Anizocitoza Psevdopelgeroidna sprememba Anizocitoza trombocitov Poikilocitoza Hipo/ degranulacije citoplazme granulocitov Veliki trombociti Bazofilne punktacije Blasti

Kostni mozek

 Dvojedrnost Nepravilne oblike jeder V Veliki enojedrni megakariociti Medjedrni mostički Psevdopelgeroidna sprememba Mali dvojedrni megakariociti Nepravilno oblikovana jedra Hipersegmentirana jedra Razpršena jedra Megaloblastne spremembe Psevdo Chediak-Higashi granule Mikromegakariociti Prstanasti sideroblasti Hipo/ degranulacija citoplazme Degranulacija Citoplazemski vključki Anizocitoza Citoplazemski mostički Motnja v dozorevanju hemoglobina Resasta citoplazma Vakuolizacije

Mednarodni sistem točkovanja za oceno poteka bolezni

Spremenljivka

0

0,5

1

1,5

 % blastov <5% 5−10% / 11−20% Kariotip Normalen, -Y, del(5q), del(20q) Druge spremembe ≥3 nepravilnosti, ali -7/del(7), iso(17q) / Št. citopenij (Hb<100 g/l,Tr<100x109/l, Ng<1,8x109/l) 0−1 2−3 / /

Število točk

Tveganje

Mediana preživetja (leta)

 0 Malo 5,7 0,5-1 Srednje-1 3,5 1,5-2 Srednje-2 1,2 ≥2,5 Veliko 0,4 Prilagojen mednarodni sistem točkovanja.

Sistem točkovanja SZO za oceno poteka bolezni

0

1

2

3

 SZO RA, RAPS,del(5q) RCVD RAPB-1 RAPB-2 Kariotip Normalen, -Y, del(5q), del(20q) Druge spremembe ≥3 nepravilnosti, ali -7/del(7), iso(17q) / Transfuzije ne redne / /

Število točk

Tveganje

Mediana preživetja (leta)

 0 Zelo malo 8,6 1 Malo 6 2 Srednje 3,3 3-4 Veliko 1,8 5-6 Zelo veliko 1

Ponavljajoče genske mutacije pri MDS

geni

pogostost (%)

 SF3B1 25-30 TET2 20-25 RUNX1 10-20 ASXL1 10-20 SRSF2 10-15 TP53 5-10 U2AF1 5-10 NRAS/KRAS 5-10 DNMT3A 5 ZRSR2 5 EZH2 5 IDH1, IDH2 2-3 ETV6 2 CBL 1-2 NPM1 1-2 JAK2 1-2 SETBP1 1-2 SF3A1 1-2 SF1 1-2 U2AF65 1-2 PRPF40B 1-2

Citogenetična razvrstitev v novem predlogu za IPSS-R

Ocena napovedi poteka bolezni glede na citogenetične spremembe

Odlična

Dobra

Srednja

Slaba

Zelo slaba

 Posamezne spremembe: del(11q) -Y Normalen kariotip Posamezne spremembe: del(7q) +8 i(17q) +19 vse ostale neodvisni kloni Enojne: del(3q) -7 inv(3)/t(3q)/ del(3q) Kompleksne >3 spremembe Posamezne spremembe: del(5q) del(12p) del(20q) Dve spremembi: katerikoli dve spremembi Dve spremembi: vključujoč 7/7q- Dve spremembi: v kombinaciji z del(5q) Tri spremembe

IPSS-R (Revised international prognostic scoring system)

Št. točk

0

0,5

1

1,5

2

3

4

 Kariotip Odličen Dober Srednji Slab Zelo slab Blasti (%) ≤2 >2−<5% 5−10% >10% Hb (g/l) >100 80−<100 <80 Ng (x109/l) ≥0,8 <0,8 Tr (x109/l) ≥100 50−<100 <50

Št. točk

Tveganje

Mediana preživetja (leta)

 ≤1,5 Zelo majhno 8,8 >1,5−3 Majhno 5,3 >3−4,5 Srednje 3,0 >4,5−6 Veliko 1,6 >6 Zelo veliko 0,8

Kriteriji za oceno odziva na zdravljenje MDS

Merila za hematološko izboljšanje

Vrsta izboljšanja

Merila odziva morajo trajati ≥8 tednov

 Hb < 110 g/l pred zdravljenjem Porast Hb ≥15 g/l, Zmanjšanje potrebe po transfuzijah ≥4 enote/ 8 tednov glede na predhodnih 8 tednov. Upoštevajo se transfuzije, dane pri Hb < 90 g/l. Tr < 100 x109/l pred zdravljenjem Porast ≥30 x109 /l pri izhodišču > 20 x109 /l, Porast od <20 na >20 x109 /l za ≥100% Ng < 1 x109/l pred zdravljenjem Relativno in absolutno porast ≥100% in > 0,5 x109/l Napredovanje/ponovitev bolezni po hematološkem izboljšanju Eno od: ≥50% zmanjšanje od največjega št. Tr ali Ng, zmanjšanje Hb ≥15 g/l, odvisnost od transfuzij

Merila za spremembo naravnega poteka

Odziv na zdravljenje

Merila odziva morajo trajati ≥4 tedne

 Popolna remisija KM: blasti ≤5% in zmanjšanje ≥50%, normalno dozorevanje
PK: Hb ≥110 g/l, Tr ≥100 x109 /l, Ng ≥1 x109 /l, blasti = 0% Delna remisija Enako kot za popolno remisijo, razen zmanjšanje blastov ≥50% vendar jih je >5% v KM Citogenetični odziv Popolni: izginotje kromosomskih nepravilnosti
Delni: zmanjšanje kromosomskih nepravilnosti ≥50% Stabilna bolezen Ni delne ali popolne remisije niti napredovanja bolezni > 8 tednov Neuspeh Smrt ali napredovanje med zdravljenjem Ponovitev bolezni Eno od: Povratek % blastov na vrednost pred zdravljenjem ≥50% zmanjšanje od največjega št. Tr ali Ng zmanjšanje Hb ≥15 g/l ali odvisnost od transfuzij Napredovanje bolezni Če je delež blastov
<5%: zvečanje ≥50% na >5%
5−10%: zvečanje ≥50% na >10%
10−20%: zvečanje ≥50% na >20%
Eno od:
≥50% zmanjšanje od največjega št. Tr ali Ng,
zmanjšanje Hb ≥20 g/l, odvisnost od transfuzij

Prilagajanje odmerka azacitidina glede na stopnjo citopenije

 Priporočilo za zmanjšanje odmerka azacitidina pri bolnikih ob začetku zdravljenja z L > 3 x109 /l ali Ng > 1,5 x109 /l ali Tr > 75 x109 /l pri katerih je prišlo do citopenije med zdravljenjem z azacitidinom. Po prilagoditvi odmerka traja krog zdravljenja 28 dni.

Najmanjša vrednost Ng

Najmanjša vrednost Tr

Sprememba odmerka pri naslednjem krogu zdravljenja v primeru, da izboljšanje* ne nastopi v 14 dneh

 ≤ 1 x109/l < 50 x109/l 50% > 1 x109/l > 50 x109/l 100% Priporočilo za zmanjšanje odmerka azacitidina pri bolnikih ob začetku zdravljenja z L < 3 x109/l ali Ne < 1,5 x109/l ali Tr < 75 x109/l pri katerih je prišlo do citopenije med zdravljenjem z azacitidinom. Po prilagoditvi odmerka traja krog zdravljenja 28 dni.

Gostota celic v kostnem mozgu

Sprememba odmerka pri naslednjem krogu zdravljenja v primeru, da izboljšanje* ne nastopi v 14 dneh

   Izboljšanje v <21 dneh Izboljšanje v >21 dneh 15−50% 100% 50% <15% 100% 33% * Izboljšanje je določeno kot citarna vrednost > najmanjše citarne vrednosti + (0,5 x (izhodna citarna vrednost − najmanjša citarna vrednost))

Protibakterijsko in protiglivično zdravljenje bolnikov z MDS: preprečevanje in zdravljenje okužbe pri hudi nevtropeniji

 

Preprečevanje

Zdravljenje

 Bakterijska okužba − huda nevtropenija Levofloksacin 500mg p.o. na dan Antipseudomonasni beta-laktam, npr. priperacilin/ tazobaktam 4,5 g/8h i.v ali meropenem 2g/8h i.v.;
ob neuspehu dodamo teikoplanin 400mg i.v./12h prvi dan, nato 400mg i.v./24h Bakterijska okužba − ni nevtropenije Levofloksacin 500mg p.o. na dan Širokospektralni antibiotik, npr. levofloksacin 500 mg p.o./12h na dan Invazivna kandidiaza Flukonazol 200−400mg na dan p.o. Caspofungin 70mg i.v. dnevno prvi odmerek, nato 50mg i.v. na dan Invazivna aspergiloza Posakonazol 200mg trikrat na dan Vorikonazol 6mg/kg i.v. /12h prvi dan, nato 4mg/kg i.v./12h na dan;
ali 300mg p.o. /12h Clostridium difficile   Metronidazol 500mg/8h i.v. H. simplex in H. zoster Aciklovir 400mg p.o. 2x na dan Aciklovir 250−500mg/m2/8h i.v. Tuberkuloza Izoniazid 300mg p.o. na dan